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Le développement de technologies d’administration de médicaments oculaires à libération prolongée au fil du temps et la façon dont les innovateurs devraient procéder dans l’avenir…

Par Michael O'Rourke

• Seul un petit nombre d’entre eux ont obtenu à la fois l’approbation réglementaire mondiale et le succès commercial.
• Malgré les défis à relever, il reste d’importantes possibilités de marché pour améliorer les produits existants ou mettre au point de nouvelles technologies qui offrent de meilleures options de traitement aux patients souffrant des principales maladies oculaires qui affectent la vision.
• En plus de certaines belles occasions, les concepteurs de systèmes et de dispositifs d’administration de médicaments ophtalmiques se heurtent également à des obstacles.

Actuellement, plus de 10 millions de personnes aux États-Unis sont touchées par les quatre principales maladies du segment postérieur causant la cécité, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinopathie diabétique (RD), l’œdème maculaire diabétique (OMD) et le glaucomeOrganisation mondiale de la Santé. “Blindness and Visual Impairments”. Disponible à :bit.ly/2Apii5f. Site visité le 7 novembre 2017, et leur incidence ne devrait augmenter que lorsque la population vieillit.

L’administration robuste et soutenue de médicaments est une option bénéfique pour les patients et les médecins; l’administration à long terme du médicament directement à l’arrière de l’œil pourrait améliorer l’observance du traitement pour les patients qui suivent un traitement à long terme pour ces maladies chroniques.

En outre, l’administration de médicaments à long terme pourrait également contribuer à améliorer les soins oculaires dans les pays en développement et à résoudre les dilemmes éthiques; dans de nombreux pays en développement (dont la Chine, l’Inde et la Russie), les praticiens ont souvent une chance d’aborder la morphologie de la maladie parce que les patients sont souvent perdus à l’étape du suivi.

Un bref historique de la libération prolongée des médicaments

Les premiers inserts ou implants polymères à libérer un médicament ophtalmique sur de longues périodes ont été utilisés à la fin des années 1800 au Royaume-Uni, où des inserts en gélatine libéraient de la cocaïne pour l’anesthésie oculaire locale EM del Amo and A Urtti. “Current and future ophthalmic drug delivery systems: A shift to the posterior segment”, Drug Discovery Today, 13, 135–143 (2008). PMID: 18275911. .

Le premier produit oculaire à libération prolongée approuvé par la FDA a été développé en 1975 par la société californienneAlza Corporationet son fondateur Alejandro Zaffaroni, après quelques brefs travaux de développement en Union soviétique sur des inserts ophtalmiques solubles dans les années 1960. Ocusert était un système extraoculaire antérieur pour les patients atteints de glaucome qui administrait la pilocarpine à un taux presque constant; les effets secondaires étaient minimisés en évitant les pics d’absorption IP Pollack et al. “The Ocusert pilocarpine system: advantages and disadvantages”, South Med J, 69, 1296–1298 (1976). PMID: 982104. . Bien qu’Ocusert ait été une innovation révolutionnaire d’Alza, qui était à l’époque le leader mondial des systèmes de distribution de médicaments, ce fut un échec commercial.

L’observance du traitement par le patient était médiocre; le médicament devait être inséré dans le fornix inférieur par le patient et ne durait que sept jours.

En 1981, Merck, Sharp et Dohme ont lancé Lacrisert, un insert en hydroxypropylcellulose pour les patients ayant les yeux secsBausch + Lomb. “Lacrisert package insert”. Disponible à:bit.ly/2hObciR. Site visité le 7 novembre 2017.. Insérée dans la conjonctive inférieure à l’aide d’un applicateur, la tige imbibe l’eau et les gels, provoquant la dissolution du polymère et l’érosion du gel et libérant le médicament. Lacrisert est toujours sur le marché aujourd’hui (Bausch + Lomb), mais avec un succès commercial limité qui, selon moi, pourrait être dû en partie à des difficultés d’insertion et à un embrouillement potentiel de la vision.

Chaque implant Vitrasert contenait un comprimé de ganciclovir enrobé d’alcool polyvinylique (PVA) et de polymères d’éthylène-acétate de vinyle (EVA), ce qui facilite la diffusion du médicamentVitrasert. “Summary of product characteristics”. Disponible à:bit.ly/2Ag7bKV. Site visité le 7 novembre 2017.. Indiqué pour la rétinite à cytomégalovirus (CMV) au plus fort de l’épidémie du VIH, Vitrasert administrait du ganciclovir pendant environ 6 à 8 mois. Il a connu un succès initial retentissant aux États-Unis et en Europe; cependant, les ventes ont diminué après 1998 en raison de la baisse du nombre de cas de rétinite à CMV (le premier inhibiteur de protéase,Fortovase, était devenu disponible et offrait un plus grand degré de prévention contre la baisse du nombre de cellules CD4 chez les patients séropositifs). Vitrasert a ensuite quitté le marché en 2014.

Le deuxième produit d’administration intraoculaire postérieure au monde, Retisert, est disponible depuis 2005. Une autre technologie CDS lancée par Bausch + Lomb, Retisert, a une indication orpheline d’uvéite postérieure non infectieuse (UPNI) et délivre de l’acétonide de fluocinolone sur une période de 30 mois environBausch + Lomb. “Retisert prescribing information”. Disponible à:bit.ly/2zBd2y5. Site visité le 7 novembre 2017.. Retisert a également été étudié pour la DMLA et la RD néovasculaire, mais les essais cliniques n’ont pas atteint leurs objectifs.

Le troisième produit intraoculaire à libération prolongée était Ozurdex, un implant intravitréen de dexaméthasone lancé par Allergan en 2009, qui est utilisé pour le traitement des adultes atteints d’œdème maculaire après occlusion veineuse rétinienne branchiale (BRVO) ou occlusion veineuse centrale (CRVO), uvéite non infectieuse et DMEAllergan. “Ozurdex prescribing information”. Disponible à:bit.ly/2AgyhSl. Site visité le 7 novembre 2017.. Une version antérieure d’Ozurdex, Surodex a également été développée par Oculex Pharmaceuticals (qui a été acquise par Allergan en 2003). Comme Ozurdex, il s’agissait d’un implant bioérodable de dexaméthasone qui délivrait des stéroïdes à un niveau continu pendant 7-10 jours. Bien que la pose intraoculaire de deux implants Surodex se soit avérée sûre et efficace pour réduire l’inflammation intraoculaire après une chirurgie de la cataracte et supérieure aux gouttes ophtalmiques pour réduire les symptômes inflammatoires, Surodex n’a jamais terminé ses essais cliniques DT Tan et al. “Randomized clinical trial of a new dexamethasone delivery system (Surodex) for treatment of post-cataract surgery inflammation”, Ophthalmology, 106, 223–231 (1999). PMID: 9951469. DT Tan et al. “Randomized clinical trial of Surodex steroid drug delivery system for cataract surgery: anterior versus posterior placement of two Surodex in the eye”, Ophthalmology, 108, 2172–2181 (2001). PMID: 11733254. .

Le quatrième produit intraoculaire à libération prolongée mis sur le marché était Iluvien, un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone dans un applicateur d’Alimera Sciences qui délivre des niveaux de médicament inférieurs aux microgrammes jusqu’à 36 mois après son implantationAlimera. “Iluvien prescribing information”. Disponible à:bit.ly/2iDTCxA. Site visité le 7 novembre 2017.. Iluvien a obtenu l’approbation européenne en 2012 et l’approbation américaine en 2014 pour le traitement du DME chez les patients qui ont déjà été traités par une série de corticostéroïdes et qui n’ont pas connu d’augmentation cliniquement significative de la PIO; il est maintenant approuvé dans 17 pays européens, avec de nouvelles autorisations et une extension du remboursement prévue.

Obstacles, défis et le Saint-Graal

Mais pourquoi si peu de dispositifs de distribution durables ont-ils été mis sur le marché? C’est principalement parce que la voie à suivre pour mettre au point un nouveau traitement est complexe, coûteuse et risquée.

Avec seulement quatre produits à libération prolongée du segment postérieur approuvés depuis la fin de l’année 2016, il est clair qu’il y a des défis à relever pour le développement réussi des dispositifs d’administration des médicaments.

En 2009, un important forum sur l’administration des médicaments a identifié les obstacles suivants comme étant les principaux obstacles aux nouveaux traitements efficaces à libération prolongée et aux nouvelles technologies d’administration des médicaments (TAM) HF Edelhauser et al. “Ophthalmic drug delivery systems for the treatment of retinal disease: basic research to clinical applications”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 51, 5403–5420 (2010). PMID: 20980702. :

1. développer un produit efficace;
2. identifier et mettre en œuvre la meilleure méthode de livraison;
3. utiliser un modèle animal approprié pour l’innocuité et l’efficacité des médicaments;
4. identifier un échantillon adéquat de patients et élaborer un plan ou un plan de traitement d’essai clinique pour atteindre un résultat satisfaisant;
5. trouver une entreprise pour financer le produit et l’orienter vers le marché

Mais même s’il existe de grandes possibilités, et quatre produits à libération prolongée actuellement approuvés pour le segment postérieur du marché, le Saint-Graal n’a pas encore été trouvé. Ce qui constitue le Saint-Graal fait l’objet d’un débat, mais dix éléments clés ont été identifiés comme étant souhaitables pour des systèmes de DDT optimaux (Tableau 1) Scotia Visio. Drug Delivery Research Model (2011). .

Un traitement du glaucome à libération prolongée, un système à libération lente pour l’atrophie géographique ou tout système à libération prolongée capable d’administrer un médicament biologique contre la DMLA néovasculaire ou la RD, idéalement pendant 4 à 6 mois à une dose thérapeutique, entre autres, pourraient tous être considérés comme des candidats solides pour recevoir cet honneur. De nombreux nouveaux produits dotés d’une technologie potentielle de libération prolongée sont actuellement en cours de développement, allant du préclinique à la phase III. Fin 2016, les projets de développement à libération prolongée dans les différents segments de la maladie comprenaient au moins 16 projets sur la DMLA néovasculaire et la DR/DME, 20 sur le glaucome et 3 sur l’œil sec Data on File: Scotia Vision. Market Analysis & Development (2016). .

Exemples de TAM en cours d’élaboration :

• Réservoirs de médicaments rechargeables.
• Programmes cellulaires, y compris les cellules souches pour la DMLA néovasculaire et d’autres maladies menant à la cécité.
• Technologie de photoréticulation avec lumière UV pour les petites et grandes molécules.
• Systèmes de microparticules et de nanoparticules pour la DMLA néovasculaire, le glaucome, y compris la neuroprotection, et potentiellement dans le segment antérieur pour la sécheresse oculaire et les maladies cornéennes.
• Nouvelle technologie de variante virale adéno-associée pour l’administration à long terme de protéines à l’œil dans le DME, la DMLA néovasculaire et d’autres
• Systèmes d’administration de prostaglandines analogues pour l’hypertension oculaire et le glaucome à angle ouvert.
• Administration topique d’alcanes semi-fluorés, améliorant la solubilité du médicament pour les applications dans les segments postérieur et antérieur.
• Technologie hydrogel exclusive.
• Livraison suprachoroïdienne ou implants, y compris les suspensions injectables.
• Livraison de polymère par lumière infrarouge.
• Systèmes injectables d’administration de protéines à base de polymères.
• Peptides topiques pour la DMLA néovasculaire et les lésions cornéennes.
• Systèmes d’administration par lentilles de contact.
• Iontophorèse.

Un regard vers l’avenir

Grâce à une meilleure compréhension des maladies et des affections, ainsi qu’à l’évolution rapide de la technologie permettant d’administrer des agents spécifiques et efficaces à l’œil, la prochaine décennie promet de grandes avancées dans le traitement de nombreuses maladies oculaires actuellement mal traitées ou non traitables.

Michael O’Rourke est le fondateur et chef de la direction de Scotia Vision, LLC. Il possède plus de 30 ans d’expérience dans l’administration de médicaments en ophtalmologie, parodontologie et pneumologie sur les marchés des ventes, du marketing, du lancement de produits, du développement stratégique et de la commercialisation mondiale.

Références